仿制藥一致性評價進入思辨期
發布時間：2016-03-28瀏覽次數：
1月23日，北京寒風刺骨。在這多年不遇的寒冬里，一場關于中國仿制藥未來命運的思辨悄然開始。由中國醫藥質量管理協會仿制藥分會主辦的“仿制藥一致性評價機遇與挑戰研討會”將美國、日本仿制藥評價的歷程、方法、路徑盡數披露于會上，并直指當下中國仿制藥一致性評價遇到的問題。這對于開展仿制藥一致性評價已經進入第四個年頭的中國企業來說，無異于模糊與懵懂中見到一點星光和希望。國家藥典委秘書長張偉在研討會上給企業鼓勁。他說，仿制藥一致性評價是歷史性補課，評價是手段，說明我們的藥品進入了求真務實階段，是從60分向80分、90分邁進，希望中國的仿制藥未來不僅僅服務于中國還要服務于世界。
多重關隘下的集體焦慮
去年11月18日國家食品藥品監督管理總局(CFDA)發布關于征求《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見（征求意見稿）》。意見稿要求,對2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄（2012年版）中化學藥品仿制藥口服固體制劑，在2018年底之前完成一致性評價，沒有通過評價的，將注銷藥品批準文號。評價方法原則上采用體內生物等效性試驗（BE）進行評價，企業采取體外溶出度試驗評價方法的，以后還應當采取體內生物等效性試驗的方法進行后續評價。
“現在企業共同的狀態是焦慮。因為我們從2012年開始采用溶出曲線評價方法做了3年，結果首批75個遴選的評價品種，經專家審核只通過了9個品種的評價方法。在中檢院網站上公示評價方法的品種僅有5個。從評價方法難度上說，做BE比溶出曲線更難！”北京科貝源科技有限公司董事長程增江說。
研討會后，仿制藥分會收集到了大量企業反饋信息。反饋表明，當前推進仿制藥一致性評價存在多種關隘，導致企業集體畏難、焦慮。
第一重關隘，參比藥品難尋。參比藥品是BE實驗的關鍵，按照美國仿制藥定義與FDA橙皮書（全稱為《與治療等效信息相關聯的批準藥品集》）中認定參比藥品基本原則，仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規格、劑型、說明書。據統計，2007年之前國家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個品種，17897個批準文號。目前能夠按基本原則找到參比制劑的品種約占20%左右。
2007年之前，我國《藥品注冊管理辦法》將新藥申報分為六類。其中，二類是改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑；四類是改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或金屬元素），但不改變其藥理的原料藥及其制劑；五類是改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑……也就是說，在2007年之前的新藥申報中，仿制藥充斥著大量改劑型、改規格品種。原研藥在國內沒有上市，但是有仿制藥的，后面企業申報時以仿制藥作為了參比。
一位業內人士不客氣地說，2007年之前申報的新藥幾乎所有材料都有注水，幾乎未做過嚴格的BE實驗，這還不包括地標轉國標藥品，這部分藥品標準更低。所以，今天我們回頭要找參比藥品的時候遇到了巨大的難題——找不到最初的參照物在哪里。
第二重關隘，如何獲得，誰來認定參比藥品。事實上，即使企業找到了參比藥品，如何獲得也是一個大問題。一方面，有的原研藥已經退市，已經找不到原研藥，或者被仿制藥取代，但是取代的仿制藥能不能作為參比藥品，誰來認定仿制藥參比藥品，目前有關部門并未給出答案。另一方面，如果原研藥未在國內上市，參比藥品就要到國外購買，涉及一次性進口藥品審批。目前，我國一次性進口藥品審批有嚴格的程序和要求，其中一項就是要求提供檢測報告。而由于國外處方藥監管極為嚴格，國內企業購買參比藥品的渠道一般是藥店和診所，這些機構沒有出具檢測報告的能力和義務，企業根本拿不到報告。另外，原研企業并不愿意提供參比藥品，因為一致性評價完成后，隨之而來的可能就是市場互換。
第三重關隘，臨床基地資源短缺。CFDA公告《關于藥物臨床試驗數據自查情況的公告》（2015年第172號）涉及到承接人體生物等效性試驗和一期臨床試驗的82家機構。經調研，只有53家臨床試驗機構表示可以承擔BE/一期臨床試驗。正是因為資源有限，目前有消息稱，BE臨床價格已經從過去的幾千元跳漲到5萬元，并還在飆升中。同時，在前期臨床數據核查風聲鶴唳的背景下，臨床基地對一致性評價反應冷淡。
“如果不能合理分配臨床基地資源，不能調動臨床基地的積極性，不能嚴格監管，那么BE的真實性就可能面臨挑戰?，F在，有的企業已經早早占領陣地了，比如在臨床基地旁邊自建實驗室，自行承擔血樣采集等工作，臨床基地主要任務就是招募患者，在結果上簽字。”一位業內人士說。
蒲公英自媒體人夏赟對生物樣品監管表示擔憂。她說，在目前GCP（藥物臨床試驗管理規范）中并沒有涵蓋血樣采集，而血樣是評價實驗的源頭，在利益驅動下會不會發生血樣作假？希望國家有關部門盡快完善監管。
再不開始真的晚了
“BE評價難走通！太多的歷史原因，太多的政策掣肘，還有太多的資金投入，企業難以承受。”有藥企負責人公開表示。
在中國醫藥質量管理協會副會長、仿制藥分會主任委員孫新生博士看來，中國開展仿制藥一致性評價是一件具有歷史意義，利國利民的大事，它將改寫中國仿制藥的歷史。而仿制藥評價美國開展過，日本開展過，中國作為仿制藥大國沒有理由不開展，是必經歷程。“縱觀美、日走過的路，誰進行仿制藥評價不痛苦？今天中國的痛苦也是正常的，我們再不接受痛苦就真的會失去全球的仿制藥市場機遇。”孫新生說。
1966年，美國開始實施藥效評價項目（Drug Efficacy Study Implementation）。美國FDA授權美國國家科學院醫學部門于1966～1969年對1938～1962年批準的3443個藥品進行有效性評價。藥效學評價結果觸目驚心，2225個品種證明有效，1051個品種證明無效，167個品種無結果。1984年美國FDA發布藥品價格競爭與專利法補償法案，對于仿制藥給予市場地位和保護，真正結束了類似藥的歷史，從而進入仿制藥時代。
FDA給出類似藥的定義是，類似的原料藥，類似的劑型、規格，類似的給藥途徑和類似的適應癥，各種各樣的說明書。而仿制藥的定義則是相同的原料藥，相同的規格、劑型，相同的給藥途徑，相同的適應癥，相同的藥品說明書。美國FDA在1962年出現反應停事件后，歷經22年監管三部曲，1963年開展cGMP，1966年開始藥效學評價，1980年發布橙皮書，1984年發布藥品價格競爭與專利法補償法案。
事實上，在藥品評價歷程中，日本也曾面對棘手的局面。日本在20世紀70年代對藥品做第一次評價的時候，有50%的藥品要通過劑型變更才能通過第一次藥效評價。到了80年代，日本已經理解了生物等效性，又開展了BE評價，當時只有10%通過評價，80%的藥品要通過劑型變更才能達到與原研藥品療效一致。據日本獨立行政法人藥品醫療器械綜合科的佐藤淳子博士介紹，日本1998年厚生勞動省正式制定了保證仿制藥質量的對策，決定通過溶出試驗進行質量再評價，評價的對象是內服固體制劑。
眾所周知，2012年原國家食藥監局發布的《仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》中，曾將經體外溶出作為評價方法，借鑒的就是日本經驗。然而，被我們忽略的是，日本以溶出作為評價方法是在1979年評價和20世紀80年代以后所有藥品全部做過BE的基礎之上開展的。而我國仿制藥在BE領域幾乎是空白。
孫新生指出，在國外，仿制藥也會改劑型和規格，但是會做嚴格的BE預試驗，與原研藥進行療效對比。如果結果不等同，會調整配方和工藝，這個過程會反復多次。我國在整個仿制藥研發鏈條里缺失了BE預試驗。國外BE試驗的一次成功率在30%~40%之間。我國仿制藥獲取臨床批件難度較大，時間長，一旦獲得臨床批件，BE的成功率是100%。
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