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一致性評價：解疑釋慮探索前行

發布時間：2016-04-05瀏覽次數：

        今年是我國開展仿制藥一致性評價的第四年，在采用溶出曲線評價方法3年后，BE(生物等效性試驗)被作為一致性評價方法推向前臺。
　　在1月下旬舉辦的“仿制藥一致性評價機遇與挑戰研討會”上，來自日本以及國內藥品檢驗機構、外資企業的專家匯聚一堂，對如何開展以評價為目的的BE試驗展開了深入研討。
　　為何要用BE評價方法
　　美國和日本都曾經歷過仿制藥評價的歷程，BE都是其評價的基礎。
　　先看美國。美國在1966年開始實施藥效評價項目(Drug Efficacy Study Implementation)。FDA授權美國國家科學院醫學部門于1966年-1969年對1938年-1962年批準的3443種藥品進行了有效性評價。這3443種藥品中許多屬于類似藥，沒有經過藥效學評估。評價結果觸目驚心：2225個品種證明有效，1051個品種證明無效，167個品種無結果。
　　1980年FDA開始發布帶有治療等效評價編碼的藥品目錄(橙皮書)，橙皮書包含FDA批準上市銷售的處方藥和非處方藥。1984年，FDA發布藥品價格競爭與專利法補償法案，對于仿制藥給予市場地位和保護，真正結束了類似藥的歷史，從而進入仿制藥時代。
　　中國醫藥質量協會副會長、仿制藥分會主任委員孫新生說，美國仿制藥研發流程包括實驗室、中試車間和生產車間三部分。其中中試車間包含BE預試驗和BE試驗。BE預試驗的結果可以幫助制劑工程師調整配方和工藝，使仿制藥與原研藥生物等效。在BE試驗完成后才申報ANDA后驗證生產批。而在我國，仿制藥開發流程中忽略了中試車間環節，缺失BE預試驗。
　　再來看日本。1998年日本開展了質量再評價，評價對象是所有上市的內服固體制劑，包括原研藥。在此之前，日本在1970年代開展過一次評價，1980年代開展過二次評價。一次評價主要評價藥效，二次評價主要評價生物等效。到1998年日本開展質量再評價的時候，所有上市的內服固體制劑已經全部做過BE，因此質量再評價采用體外溶出曲線方法進行再評價。而原研藥經過評價成為參比藥品后，其藥品定價可以提高40%-50%。
　　探索解決途徑
　　不少企業反映，一致性評價采取BE評價方法主要遇到了參比藥品難以獲得、臨床基地資源緊張、一致性評價時限較短三大問題。對此，專家給出了一些解決建議。
　　據調查，2012版《國家基本藥物目錄》中涉及一致性評價品種約300個，26700多個批準文號，其中僅有20%~30%的品種具有同劑型、同規格的原研參比藥品，其他70%左右的均存在劑型、規格、原研產品撤市等參比藥品無法獲得的問題。
　　1998年日本厚生勞動省開展的質量再評價的時候，是由原研企業承擔了主要研究工作，包括制作標準溶液的溶出試驗方法(草案)并提交，提供參比藥品。而當有些質量再評價品種無法得到原研企業協助時，日本國立藥品食品衛生研究所及地方衛生研究所進行協作，由國家制作標準方案。
　　一位業內人士說，我國的一致性評價更多地強調了仿制藥向原研藥質量、療效看齊，但不可否認的是，經過多年的質量升級，一些仿制藥的質量已經超越了原研藥。在參比藥品獲得有難度的情況下，可考慮打開以仿制藥作為參比藥品的通路，鼓勵企業開展參比藥品研究。
　　如今，信立泰藥業期待的就是他們潛心研發的25mg規格的泰嘉(氯吡格雷)能夠成為參比藥品。泰嘉的原研藥是賽諾菲安萬特的規格為75mg的波立維(氯吡格雷)，而信立泰藥業通過臨床再開發，證明50mg更適用于亞裔人群，并率先研制出規格為25mg的氯吡格雷。
　　中國醫藥質量管理協會副會長、仿制藥分會副主任委員、百時美施貴寶全球科學法規副總裁張熏文博士說，美國參比藥品一般是原研藥，特殊情況下也可以是仿制藥。如果仿制藥企業想要開展參比藥品研究，就必須遵循國際標準。FDA參比藥品的認定標準是：按NDA申報，有NDA批件;有完整的安全有效性數據(ⅠⅡⅢ期臨床試驗數據);有完整的說明書信息。
　　另一位專家表示，建議按照美國橙皮書指定的劑型和規格來選擇參比藥品，FDA有大量數據可以供我們查詢使用。
　　截止到今年1月23日，CFDA公告(2015年第172號)顯示，只有53家臨床試驗機構表示可以承擔BE/Ⅰ期臨床試驗。
　　中國醫藥質量管理協會法規組組長、百時美施貴寶科學法規副總監王聞雅說，破解BE臨床資源短缺問題的可行的辦法就是國家對能夠按照GCP實施的醫療機構逐步放開。企業通過內部提升和完善培訓、實施藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南等方法，使BE符合國際標準和要求。在保證BE數據真實性和可靠性方面可以探索電子數據管理模式，企業通過專業的第三方稽查，建立的閉環式的評估檢查系統。
　　按照CFDA征求意見稿，本次對于2007年之前國家基藥目錄品種評價到2018年結束，時限為3年。對此，企業普遍認為評價時限太短，完成有難度。“美國和日本的仿制藥評價都是在開展二三十年后才建立起科學評價體系，我國仿制藥研發基礎薄弱，一致性評價設定的時限太短，企業在利益驅動下有可能會在BE試驗中再次‘注水’，這會給藥品監管帶來巨大壓力。”一位業內人士說。
　　有業內專家表示，目前評價政策還在不斷完善和細化中，評價品種可以先從已經有了參比藥品的仿制藥入手，循序漸進，逐步實施，積累經驗，適當延長評價期限。他同時提醒企業要審慎選擇評價品種，把具備評價條件的先開展起來，在市場上搶得先機，不要等待和觀望。
　　讓先行者嘗到甜頭
　　毋庸置疑，仿制藥一致性評價需要企業投入一定的資金，因此，讓先行者嘗到甜頭，落實配套鼓勵政策，調動企業積極性顯得尤為重要。
　　據了解，日本在質量再評價中對參比藥品給予提高40%-50%的定價權。CFDA發布的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》中也明確，通過一致性評價的品種，企業可在藥品說明書、標簽中予以標示體內評價和體外評價的標識;企業可以申報作為該品種的藥品上市許可持有人，委托其他藥品生產企業生產，并承擔上市后的相關法律責任。通過一致性評價的品種，社保部門在醫保支付方面予以適當支持。醫療機構優先采購并在臨床中優先選用。發展改革委、工業和信息化部對通過一致性評價藥品企業的技術改造給予支持。同一品種達到3家以上通過一致性評價的，在集中采購等方面不再選用未通過評價的品種。
　　“關鍵是落實，這些鼓勵政策需要多部委聯動。比如現在的招標采購以降價為主導，對通過一致性評價的藥品能否鼓勵到位，希望國家主管部門盡快建立推進體系。”一位業內人士說。
　　國內的醫藥研發人員社群——同寫意論壇創始人、北京科貝源科技有限公司董事長程增江表示，仿制藥一致性評價是一個龐大的系統工程，從頂層設計到實施、落地可謂任重而道遠。當前亟待建立推進體系，不斷細化、完善評價政策。
　　去年4月，中國醫藥企業管理協會仿制藥分會悄然成立。這是行業內以推進仿制藥質量為宗旨的協會組織。在經過半年多的討論交流后，仿制藥分會以一場至今為止信息量全、直面一致性評價問題的研討會得到業界矚目。據悉，該協會目前已經完成美國橙皮書翻譯，正積極探索開展與仿制藥有關的專業技術等方面的工作。