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核對(duì)生產(chǎn)工藝 保障藥品質(zhì)量

發(fā)布時(shí)間：2016-10-31瀏覽次數(shù)：

        日前，國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告（征求意見稿）》（以下簡稱征求意見稿），要求藥品生產(chǎn)企業(yè)自公告發(fā)布之日起，對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。根據(jù)公告要求，企業(yè)上市藥品生產(chǎn)工藝自查內(nèi)容為，藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與報(bào)經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是否一致。
　　合規(guī)生產(chǎn)：藥品安全之基礎(chǔ)
　　該征求意見稿指出，藥品生產(chǎn)工藝是持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格藥品的過程和方法，按照藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)是保障藥品質(zhì)量的前提。為加強(qiáng)藥品生產(chǎn)工藝管理，原國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年8月部署開展了注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，各省局對(duì)企業(yè)申報(bào)登記的生產(chǎn)工藝等相關(guān)資料進(jìn)行了審查，初步建立了注射劑生產(chǎn)工藝等資料檔案。2007年10月1日起實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）規(guī)定，批準(zhǔn)藥品上市前應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。這保障了技術(shù)審評(píng)部門核定的生產(chǎn)工藝的可行性。此后批準(zhǔn)上市的絕大多數(shù)藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝，與批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是一致的。近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)，仍有部分2007年前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，或改變生產(chǎn)工藝卻不按規(guī)定研究和申報(bào)。為此，CFDA決定開展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作。
　　事實(shí)上，藥品生產(chǎn)中的每個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)于保證藥品質(zhì)量來說都是至關(guān)重要的。輝瑞制藥大連工廠的藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)人向記者介紹說，以輝瑞制藥大連工廠為例，從最初的原輔料選用，到生產(chǎn)工藝的把控，再到后續(xù)所用的包裝材料，輝瑞制藥大連工廠對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)環(huán)節(jié)的各個(gè)階段都有相應(yīng)的批次要求、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求。基于這些要求，其化學(xué)實(shí)驗(yàn)室、微生物實(shí)驗(yàn)室會(huì)設(shè)定不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相應(yīng)的定期檢測，并通過各種監(jiān)督手段確保生產(chǎn)工藝嚴(yán)格按照相關(guān)操作流程進(jìn)行，以確保生產(chǎn)數(shù)據(jù)更準(zhǔn)確、更可靠，保證患者使用的每批次藥品都具有最高品質(zhì)。
　　盡管規(guī)范企業(yè)在此方面嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)定，但也有企業(yè)出于商業(yè)目的，擅自更改生產(chǎn)工藝，造成了藥品質(zhì)量隱患，如2015年發(fā)生的“銀杏葉事件”就是比較典型的案例。當(dāng)時(shí)，藥監(jiān)部門通過飛行檢查發(fā)現(xiàn)，桂林興達(dá)藥業(yè)有限公司違法變更銀杏葉提取生產(chǎn)工藝，由稀乙醇提取改為鹽酸提取，這樣做雖可降低成本，但會(huì)使銀杏葉的有效成分喪失，造成患者用藥安全隱患。再如2016年被收回GMP證書的重慶格瑞林藥業(yè)有限公司，監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)其未嚴(yán)格按照《人工牛黃工藝規(guī)程》、人工牛黃藥品注冊(cè)申報(bào)資料規(guī)定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)人工牛黃。《人工牛黃工藝規(guī)程》、人工牛黃藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求膽紅素、膽酸、牛膽粉、膽固醇、葡萄糖酸鈣稱量前進(jìn)行粉碎過100目篩操作，球磨時(shí)間為5小時(shí)，球磨結(jié)束過120目篩后混合。該企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)操作中卻是，對(duì)膽紅素、膽酸、牛膽粉、膽固醇、葡萄糖酸鈣稱量前未進(jìn)行粉碎過100目篩操作，球磨時(shí)間為6小時(shí)，球磨后過100目篩后混合。如此擅自改變生產(chǎn)工藝的做法，直接危害百姓用藥安全有效。
　　自查核查：相關(guān)時(shí)間表確定
　　根據(jù)征求意見稿要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2016年10月1日前完成自查，并將自查情況報(bào)所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)對(duì)企業(yè)自查情況進(jìn)行匯總，填寫自查情況匯總表并于2016年11月1日前上報(bào)CFDA。
　　征求意見稿明確，藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)自查結(jié)果，應(yīng)分別采取以下處理措施：一是實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝一致、能夠保證藥品質(zhì)量的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將自查情況報(bào)告與藥品生產(chǎn)工藝等資料一并歸檔，作為監(jiān)管部門開展日常監(jiān)管、現(xiàn)場核查的備查資料；二是實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的，相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品注冊(cè)管理辦法》補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的相關(guān)要求，以及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》、《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》、《生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)技術(shù)要求，開展充分的研究驗(yàn)證。
　　經(jīng)過研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對(duì)藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4第18項(xiàng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門在受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交CFDA藥品審評(píng)中心。CFDA藥品審評(píng)中心依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》開展技術(shù)審評(píng)，必要時(shí)可以要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，所需時(shí)間不計(jì)入技術(shù)審評(píng)時(shí)限。CFDA依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》做出審批決定。
　　經(jīng)過研究驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝變化對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件4第7項(xiàng)提出“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”補(bǔ)充申請(qǐng)。省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門于受理后5日內(nèi)將申報(bào)資料送交CFDA藥品審評(píng)中心。CFDA藥品審評(píng)中心應(yīng)組織專門審評(píng)力量，建立單獨(dú)審評(píng)通道，在收到申報(bào)資料后30日內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)。必要時(shí)可以要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，所需時(shí)間不計(jì)入技術(shù)審評(píng)時(shí)限。CFDA應(yīng)在5日內(nèi)完成行政審批。補(bǔ)充申請(qǐng)獲批后，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可繼續(xù)生產(chǎn)。
　　藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗(yàn)證、提交補(bǔ)充申請(qǐng)等相關(guān)工作，其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作；未按時(shí)完成的，應(yīng)停止生產(chǎn)。